Li-Fraumeni Syndrom, oder LFS, ass eng genetesch Bedingung, déi eenzel Leit an enger Rei vu ënnerschiddleche Krebskräften ausweist. Leit mat der LFS entwéckelen dës Kreesere fréier am Liewe wéi dat typesch an der Allgemeng Populatioun. Et kann och e méi e Risiko vu Sekundär oder spéider Kriibs an der LFS sinn.
De Syndrom gouf éischt a verschiddene Famillen anerkannt, déi eng grouss Varietéit vu verschiddene Krebsen entwéckelt hunn, virun allem Sarkome, fréi am Liewen.
Zousätzlech hu sech Familjenmember méi wahrscheinlech méi, neie an ënnerschiddlechst kierperlech Erdrénken am Laaf vun enger Liewensdauer erstallt. Frederick Li an den Joseph Fraumeni, Jr, waren Dokteren, déi éischt 1969 op dës Befunde bericht hunn an dat ass wéi de LFS säin Numm krut.
Firwat ass de méi héicht Risiko vu Krebs?
Leit mat dem Li-Fraumeni Syndrom hunn e méi héicht Kriibsgefiller, well se onbedéngt geheescht hunn wéi eng Kepler-Mutatioun an engem wichtegt Gen genannt TP53.
Eng Keplerzéngung ass eng genetesch Ännerung, déi an der Keimstrooss vun den Elteren betrëfft huet. Dat heescht datt eng Mutatioun ufanks ufänkt an den Zellen an den Eierstécker oder Tester déi op d'Ee an d'Spermien erakommen. Mutatiounen an dësen Zellen sinn déi eenzeg Miessunge vu Mutatiounen, déi direkt bei der Nofolger bei der Konzeptioun iwwerginn ginn, wann d'Ee an de Sperm zesummekommen fir eng zygote ze bilden. Also, Kepler Mutatiounen wäert all Zell am Kierper vun der neier Generatioun beaflossen; Am Géigesaatz, déi somatesch Mutatiounen iergendwou an engem Individuum irgendwann nach Konzepter entwéckelen, oder vill, méi spéit a si beaflossen eng verännerlech Unzuel vun Zellen am Kierper.
De Schlëssel germline Mutatiounen an de Familljen mat LFS sinn déi, déi d'Funktioun vum TP53 Gen aféieren. An der Welt vun der Kriibsforschung ass de TP53 Gen fir sou kritesch datt et als "Guardian vum Genom" bezeechent gouf.
TP53 ass en Tumor-Suppressor-Gen, dat ass e Gen, deen eng Zell vu engem Schrëtt op de Wee zu Kriibs schützt.
Wann dës Gamm mëcht esou datt et net funktionnéiert wéi et geduecht ass oder datt seng Funktioun staark reduzéiert ass, kann d'Zelle kierzlech virkucken, oft a Kombinatioun mat aner genetesch Verännerungen. Test fir TP53 Keimline Mutatiounen gouf am Joer 1990 entwéckelt, wann d'Verbindung tëscht p53 a LFS bestätegt gouf. Zënter datt bal 250 Mutatiounen am ganzen TP53 Gen identifizéiert ginn.
Eng Mutatioun an engem aneren Gen, hCHK2, ass och mat LFS ass, awer seng Bedeitung ass net kloer. Den hCHK2-Gen ass en Tumor-Suppressor-Gen, deen als Reaktioun op DNA Schued aktivéiert gëtt. Nëmmen eng kleng Zuel vu Famillen dat dës Mutatioun transportéieren, an déi betraff sinn eng ähnlech Unzuel vu Malignatiounen wéi déi mat der TP53-Mutatiounen.
Wéi héich ass d'Risiko?
Et ass geschätnt datt insgesamt eng Persoun mat LFS eng 50 Prozent Chance ass fir Kriibs bis 40 Joer ze maachen an esou vill wéi 90 Prozent Chance bis 60 Joer. Wann Dir LFS hutt, hänkt Äre individuellen Risiko Deel ob Dir männlech oder weiblech ass, mat Weibchen allgemeng mat engem méi héicht Risiko wéi Männer.
Wann Dir am Liewenszäit Risiko vu Kriibs bei Männer a Fraen mat LFS am Alter vu 50 kuckt, da fiert de Risiko fir Krebs ze kämpfen: D'93 Prozent fir Fraen a 68 Prozent fir Männer.
Wann et Kriibs entstinn, hunn d'Frae éischter dozou bäigedroen, datt Kriibs an engem fréiere Alter: 29 Joer, am Duerchschnëtt, versus 40 Joer a Männer.
De méi héicht Risiko bei Weibchen ass haaptsächlech wéinst dem fréizäiteg Brustkrebs, no der Uni vu Mai a Kollegen. Dës Fuerscher hunn och fonnt datt ënnert de Fraen, déi positiv fir TP53 Mutatiounen gepréift hunn, Brustkrebs de wäitste déi allgemengst Malignitéit war. De kumulative Brustkrebs-Heefegkeet war ronn 85 Prozent am Alter vu 60 Joer. An der selweschter Studie ass Brustkrebs Risiko staark während de Fraen vun der Fra, déi bestätegt datt d'Brustkrebs-Screening vu 20 Joer ass eng gutt Praxis bei de Fraen mat LFS.
Dëse Risiko fir TP53 Mutatiounen ass vergläichbar mat deem an den Weenchen mat Keplinn-Mutatiounen am BRCA1 a BRCA2 - déi Genen hun un éischter Plaz mat engem populäre Reporting iwwer genetesch Tester vu BRCA1 / 2 Mutatiounen a präventiven Mastectomien (vu Prominenten wéi Angelina Jolie).
Wat sinn d'Core Kreesser involvéiert?
All Kriibs kënne zu all eenzeln individuell weiderentwéckelt ginn. Allerdéngs sinn d'Leit mat LFS bekannt fréi Kriibsdiagnosen an héicher Liewensdauer Risiko vun verschidden "core" Arten vu Kriibs, ënnert anerem déi folgend:
- Osteosarcoma - déi allgemengst Form vu Kriibs, déi an de Knuewannen beginn
- Soft-Tissue-Sarkomea -a Typ vu Kriibs, deen aus verschiddene Gewëss entwéckelt, wéi Fett, Muskel, Nerven, Fasergewëss, Bluttgefäss oder déif Hautgewënn
- Fréizäiteg Brustkrebs
- Hir Tumor
- Leukämie - e Kriibs vun de Bluttformende Zellen
- Adrenal cortikal Karzinom - e Kriibs vun der Adrenal-Cortex, wat d'äussert Schicht vun den Adrenalendrongen ass. D'Adrenalongdréck läit op d'Nier op an spillt eng wichteg Roll an de verschiddenen hormonellen Funktiounen.
An enger 1997 Studie vu Kleihues war de am allgemengen identifizéierten Sarko am LFS Osteosarkom, dat entspriechend 12,6 Prozent vu Fällen, mat Gehirntumoren (12 Prozent) a Soft Tissue-Sarcomen (11,6 Prozent). Vun den mëllen Tissue-Sarkome, rhabdomyosarcomas (RMS) ginn am meeschte benotzt. Aner manner häufige Sarkome gi matgedeelt: Fibrosarcoma (déi net méi als richteg Entitéit), atypesch Fibroxanthome, Leiomyosarcoma, Orbital-Liposarcoma, Spindelzell-Sarkome a ondifferenzéiert pleomorph Sarkome sinn. Hematologesch Neoplasme, oder Bluterkrankheeten (wéi d'akut Lymphoblasten Leukämie a Hodgkin's Lymphom) an adrenokortesche Karzinome geschitt bei enger Frequenz vun 4,2 a 3,6 Prozent.
Wéi méi Familljen mat genetesch Mutationen, déi typesch fir LFS sinn, identifizéiert ginn, sinn vill méi Kriibs implizéiert.
De LFS-Kriibs Spektrum huet ausgeschafft fir Melanoma, Lunge, Mastroendestinaltrakt, Schilddrueche, Eierstill an aner Krebserkrankheeten.
Opgrond vun traditionellen Bewäertungen ass d'Risiko fir Soft-Tissue-Sarko a Gehirerkrank ze gesinn, am gréissten an der Kandheet, während d'Osteeloscoma riskéiert héich ass bei der Jugend an d'Gefor vu weiblech Mammkriibskrokter erheblech ëm 20 Joer erop geet an weider mateneebestueten. Dës Statistiken kënnen awer verännert ginn, well d'Praxise vun der Tester fir Kriibs-Prädispositiouns Gene sinn entwéckelt.
Wéi gëtt Li-Fraumeni Syndrom definéiert?
Et ginn verschidde Kritären a Definitioune fir dëst Syndrom. E puer sinn méi inklusiv wéi anerer. Klassesch LFS ass déi meeschte restriktiv Definitioun, wéi et e Sarkomie-Diagnos virum Alter 45 erfuerdert, an d'spéider Definitioune wéi d'Chompret Kriterien versicht d'wëssenschaftlech wëssenschaftlech Kenntnisser iwwert Tumorentypen an iwwer Alter a Diagnos ze klappen.
Klassesch LFS Kriterien:
- Dir sidd diagnostizéiert mat engem Sarkom (e Kreesertyp, deen Zellen aus Muskel / Skelett / Gelenker / Fett Urspronk) virun Alter 45 Joer a
- En Éischt-Grad Relatif (Elteren, Geschwëster oder Kand) mat all Kriibs diagnostizéiert virum Alter vu 45 Joer a
- En aneren Éier- oder Zweetgrad Relativ (mat Tënt, Eegelen a méi) mat all Kriibs diagnostizéiert virum Alter vu 45 Joer oder engem Sarkom, deen an all Alter diagnostizéiert gëtt.
Li-Fraumeni-ähnlech Kriteren (LFL):
- D'Kriter LFL goufe méi breed net fir aner Kreesstypen z'informéieren an gehéieren e puer Familjen déi no 45 Joer diagnostizéiert gi sinn an et gëtt zwou verschidde Definitioune benotzt:
- Birch Definitioun: Dir sidd diagnostizéiert mat all Kandheetskris oder Sarkoem, Hirentumor oder Adrenokortikalkarzinom déi viru 45 Joer diagnostizéiert gi war, an en éischt- oder zweeter Grad am Verglach mat engem typesche Li-Fraumeni-Krebs (Sarkom, Brustkrebs, Hirentumor, Adrenokortikale Karzinom oder Leukämie) a jiddem Alter a engem éischte- oder zweeter Grad am Verglach mam Kriibs virum Alter vu 60 Joer.
- Eels Definitioun: Dir hutt 2 éischt- oder zweetgrad Familljen mat Li-Fraumeni-verbierene Malignancë (Sarkom, Brustkrebs, Gehirntumor, Leukämie, Adrenokortikale Tumor, Melanom, Prostatakarque, Bauchspeicherkrank) an all Alter.
Chompret Critèren:
- Dir hutt en Tumor, deen zu dem Li-Fraumeni-Tumor-Spektrum gehéieren (Soft-Tissue-Sarko, Osteosarkom, Premenopausal Brustkrebs, Gehirntum, Adrenokortesche Karzinom, Leukämie oder Bronchoalveolar Lungenkrebs) virun 46 Joer a mindestens e éischte- oder zweet- Grad am Verglach mat engem Li-Fraumeni-Tumor (ausser Brustkrebs, wann Dir Brustkrees huet) virum Alter vu 56 Joer oder mat méi Tumor oder
- Dir hutt e puer Tumoren (ausser verschidden Brusttumoren), 2 dovun gehéiert d'Li-Fraumeni Tumorespektrum an déi éischt vu viru 46 Joer oder
- Dir sidd diagnostizéiert mat Adrenocortikal Karzinom oder Choroid Plexus Tumor, egal wéivill Familiengeschicht.
Laut der Iwwerpréiwung vu LFS vum Schneider a Kollegen, hu sech mindestens 70 Prozent vun eenzelne klinesch diagnostizéiert (dh Definitioune wéi déi hei uewen) ze identifizéieren an eng identifizéierbarer Keplinnmutation am TP53-Tumor-Suppressor-Gen.
Gestioun vu Kriibs
Wann eng Persoun mat LFS Krebs auswierkt, gëtt d'Routinekriibung behandelt mat Ausnahm vu Brustkrebs, bei där d'Mastektomie anstatt d'Lumpectomie empfohlen ass fir d'Risiken vun engem aneren Brustkrebs ze reduzéieren an och fir Strahlungstherapie ze vermeiden.
Déi mat LFS ginn beraten, wann et méiglech ass, Strahlungstherapie ze vermeiden fir de Risiko fir sekundär Strahlung induzéiert Malignitéiten ze limitéieren. Awer wann d'Bestrahlung als medizinesch noutwenneg noutwendeg ass fir d'Zuel vun der Iwwerhuelung vun enger bestëmmter Malignatioun ze verbesseren, kann et am Viraus vum Behandlungsarzt a Patient geduet ginn.
Screening an Iwwerwaachung
Et ass e wuessege Rendez-vous fir Experten fir e Konsens ze maachen iwwer wéi d'Famillen mat FLS bestallt a gesuergt sinn. Leider, während d'Wëssenschaft sech séier entwéckelt, gëtt et net sou e Konsens an all Gebaier.
D'Häufegkeet vu schiedlechen TP53 Mutatiounen an der General Populatioun ass onbekannt, an déi richteg Frequenz vu FLS ass onbekannt. Schätzungen variéieren tëscht 1 an 5.000 an 1 an 20.000. Wéi méi Familljen ënner TP53-Tester ënnersträichen, kann d'Realitéit vu LFS méi kloer ginn.
Adress vun der Brust Cancer Risk
An den USA hunn d'National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Richtlinnen déi jährlech Brust MRI fir 20-29 Joer a Jorhonnert recommandéiert MRI an Mammesprooch tëschent 30 a 75 Joer. An Australien hunn national Direktiven recommandéiert datt d'bilaterale Mastektomie ugebuede ginn ass, anescht sinn jährlech Bros MRI vun 20 bis 50 Joer. Schon a Kollegen recommendéiert datt d'Optioun zur Risikoreduktioun vun der bilateraler Mastectomie oder Broscht-Kontroller sollte bei Frae ouni Krebs mat enger Mutatioun an der TP53 Gen betracht ginn .
NCCN recommandéiert
Op Basis vun der Feststellung, dass Brustkrees Risiko deplacéiert no der zweeter Dekade, hunn Empfehlungen matgedeelt datt d'bilaterale Mastektomie vum Alter 20 betruecht ginn soll. Den jäerlechen Brustkrees Risikoperaiten um ronn 40-45 Joer a geet duerno, sou datt déi bilaterale Mastektomie manner Frae fir Frae profitéieren iwwer 60 Joer.
- Breet Bewosstsonndeg, ab 18 Joer, mat periodeschen a konsequent Broschtentzündung.
- Klinesch Broschtprüfung, all 6-12 Méint, ab 20 Joer
- Alter 20-29 Joer, jährlecht Bros MRI Screening mat Kontrast
- Alter 30-75 Joer, jährlecht Brust MRI Screening mat Kontrast an Mammographie mat Berodung vun der Tomosynthese
- Alter> 75 Joer, muss d'Gestioun als individueller Basis berücksichtegt ginn.
- Bei Frae mat enger TP53-Mutatioun, déi fir Brustkrees behandelt ginn, an déi kee bilaterale Mastektomie gehat hunn, muss et nach weidergoen.
- Wann d'Optioun vun der Risikoreduktioun vun der Mastectomie diskutéiert ginn ass, sollt et Berodung wat d'Schutzmoossname ugeet, Grad vun alterspezifesche Kriibsrisiken, Rekonstructiounsoptiounen an konkurrend Risiken aner Krebserkrankungen. Psychosozial, sozial a qualitativ Aspekter vun der Risikoreduktioun Mastectomie sollen an esou Gespréicher berücksichtegt ginn.
Aner Kriis Risk Adressen
NCCN recommandéiert
- Comprehensive physikaleschen Examen an eng neurologesch Untersuchung mat engem héigen Index vu Verdacht bei seltene Kriibs an zweeter Malignatioun bei Kriibsbesoën alle 6-12 Méint.
- Kolonoskopie an iewescht Endoskopie all 2-5 Joer vu 25 Joer oder 5 Joer virum fréizäitegsten Darmkrebs an der Famill (egal wat fir d'éischt kommt).
- Jährlech Dermatologesch Unerkennung vu 18 Joer.
- Joreszäiteg Ganz Mier
- Jidder Gehirn MRI kann als Deel vum ganzen Kierper MRI oder als separat Examen ausgeführt ginn.
Aner Formen vun Screening a Surveillance
Et war e Pilotprojet vu Positounemissions Tomographie (FDG-PET) / CT Scans bei Erwuessener mat LFS, déi Tumoren an dräi vun 15 Individuen erkennen. Dës PET-CT scannt, obwuel si grouss fir verschidden Tumoren ze fannen, erhéijen och d'Bestrahlung vun der Strahlung all Kéier wann se gemaach gi sinn, sou datt dës Methode vum Scannen ophëlt a gouf an Ganzkierper MRI fir Erwuessener mat TP53 schiedlech Varianten verschéckt.
Verschidde Fuerschungsgruppen hunn ugefaang e intensiven Programmsproblem ze benotzen, dorënner e schnelle Ganzkierper MRI, Gehir, MRI, Bauch-Ultraschalluntersuchung, an Labortester vun Adrenalcortikalfunktioun. Dës Art vun Iwwerwaachungsprogramm kann d'Iwwerliewensfro vu Leit mat LFS verbesseren, andeems se Tumore erreechen, ier et irgendwie keng Symptomer ass, mee méi Studien si gebraucht fir ze weisen datt dës Art Regime an Erwuessener an Kanner mat LFS funktionnéiert.
Individuell mat LFS sinn iwwer hir Haltung géint d'Kriibsuewessung gefuerdert ginn an am meeschte glaich am Wäert vun der Iwwerwaachung ze gleewen, fir Tumoren fréi ze erkennen. Si bericht och e Gefill vu Kontroll a Sécherheet mat der Participatioun an engem regelméissege Iwwerwaachungsprogramm
Test fir Kanner fir TP53 Mutatiounen
Et ass méiglech Kanner a Jugendlecher ze testen fir d'Markenzeechen vu LFS, awer d'Bedenken hu sech iwwer d'potenziell Risiken, d'Virdeeler an d'Aschränkungen fir dat maachen, an och d'Mängel vun bewaffneter Iwwerwaachung oder Präventiounsstrategie, a Besuergt iwwer Stigmatiséierung an Diskriminatioun.
Et gouf empfohled datt d'Persoune jugendlech wéi 18 Joer fir TP53- Pathogene variéiert ginn an engem Programm, deen esou Pre-Test- a Posttest-Informatioun a Berodung mécht.
> Quell:
> Ballinger ML, Bescht A, Mai PL, et al. Baseline Iwwerwaachung am Li-Fraumeni Syndrom mat ganz kierperlech magnetesche Resonanz-Belege: eng Meta-Analyse [publizéiert am Online 3. August 2017]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni Syndrom. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon an Marc Tischkowitz. Klinesch Implikatioune vu Keplinn Mutatiounen am Brustkrees: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Risiken vun éischt a spéider Kriibs tëscht den TP53- Mutatiounsträgeren an der NCI LFS -Kohort. Kriibs . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN klinesch Praxis Richtlinnen an der Onkologie 1.2018 - 3. Oktober 2017: Genetesch / familiär héich Risikomessung: Brust an Eierstéck. NCCN Klinesch Praxis Richtlinnen: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 Versioun vun de Chompret Critèren fir Li Fraumeni Syndrom . J Klin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.