Multiple Strategien noutwendeg fir ze verhënneren, d'Infektioun ze degradéieren
D' Geschicht vun der HIV-Impfstoffentwicklung gouf duerch vill Onwaarden an Enttäuschungen markéiert, mat all de "Durchbruch", déi nach méi grouss Erausfuerderungen an Hürden ze iwwerwannen. Oftentimes schéngt et, datt ee fir e Schrëtt no Fuerscher ausmécht, eng ongeféierlechst Hinderniss stellt se erëm zeréck an ee bis zwee Schrëtt.
Op e puer Aart ass et eng fair Beurdeelung, well mir nach nach ëmmer e praktizéierten Impfstoff Kandidat gesinn hunn.
D'Wëssenschaftler hunn an der Vergaangenheet enorme Geschwindegkeeten an de leschte Joeren gemaach an hunn d'Integrieren vun der komplexer Dynamik vun der HIV-Infektioun an der Äntwert vum Kierper op dës Infektioun méi gewuess. Och d'Rëtsch sinn d'Virdeeler, datt e puer Nuets vu vaksen kéint an den nächsten 15 Joer sinn (dorënner de Nobelpräis-Lierat an den HIV-Co-Entdecker Françoise Barré-Sinoussi ).
Egal ob esou en Impfstoff erschloosbar, sécher an einfach ze administréieren an ze verdeelen an eng weltwäit Bevëlkerung bleiwt ze gesinn. Awer wat mir wëssenschaftlech wëssen, ass datt eng Rei vu Schlësselbarrieren mussen geléist ginn, wann e sou engem Kandidat jeemools d'Beweis vun der Konzeptstatioun réckelt.
3 Weeër, déi HIV beherrscht Vakzuel Efforten
Vun dem grondsätzlechste Standpunkt, d'Efforten fir eng HIV-Impfstoff ze developpéieren, goufen vun der genetescher Diversitéit vum Virus selwer verhënnert. De Replikationszyklus vun HIV ass net nëmme séier (e bësse méi wéi 24 Stonnen), mee et ass häufig Fehler datt si mutéiert Kopië vu selbst entwéckelt, déi an nei Stämme rekombinéiert ginn wéi de Virus vu Perséinlech u Perséinlech ass.
Deen een eenzegen Impfstoff ze entwéckelen, deen iwwer 60 dominante Stämme wéi och d'Vielfalt vun rekombinante Stämme - an op globalem Niveau - entwéckelt gëtt ëmmer méi schwiereg, wann konventionell Impfungen nëmme géint eng limitéiert Zuel vu virale Stämme schützen.
Zweetens, Kampf géint HIV verlangt eng robust Responsabilitéit vum Immunsystem, an dat erëm wou Systeme versoen.
Traditionell begleet d'spezielle wäiss Blutzellen, déi CD4 T-Zellen genannt ginn , d'Reaktioun unzefänken duerch d'Signalisatioun vun Killerzellen op de Site vun der Infektioun. Ironescherweis sinn dës Zellen, déi HIV fir Infektioun zielt. Doduerch hëlt de Kierper d'Kapazitéit fir sech ze verdeedegen als d'CD4 Populatioun systematesch zerstéiert, esou datt de schließlechen Ofschloss vun den Defensioune genannt Immunabfang huet .
Endlech ass d'Ofkierzung vum HIV duerch de Virdeel de Fäegkeet versteet ze verstoppen aus der Immunabwehr vum Kierper. Kuerz nei Infektioun, an aner anere HIV am Zirkulatiounskreeslaf am Zirkulatiounskreis zirkuléiert, bitt eng Subset vu Viru (called provirus ) an verstoppte cellulärer Situarbëcht ( latenter Reservoir ). Eemol an dësen Zellen gëtt HIV géint d'Detektioun geschirmt. Amplaz vun der Infektioun oder dem Kill vun der Wirtzell ass de latente HIV just niewent dem Wirt mat sengem geneteschen Material intakt. Dëst bedeit datt och wann gratisen zirkuléierende HIV erofgesat gëtt, de "verbuergene" Virus als de Potenzial fir ze reaktivéieren a weiderzeféieren.
Barrière fir Iwwerdroung
Et ass kloer an de leschte Jore dat d'Iwwerhéier dës Hindernisser ze iwwerfuerdert eng méi gefächert Strategie erfuerderen an datt eng eenzel Approche déi Ziler noutwänneg gëtt fir eng steriliséierend Impfung ze entwéckelen.
Déi grouss Komponente vun dëser Strategie wäerte des Responsabele musse maachen:
- Weeër fir d'Villzuel vun genetesch HIV Stämmen ze neutraliséieren
- Weeër fir déi entspriechend Immuniséierung fir de Schutz ze induzéieren
- Weeër fir d'Integritéit vun den Immunsystemen ze erhalen
- Weeër fir fir latente Viren ze klären an ëmzebréngen
Fortschrëtter gëtt op ville vun dësen proposéiert Strategien gemaach, mat variabelen Niveauegen Effizienz a Succès, a kann ongeféier a folgend definéiert sinn:
Stimuléieren en "Broadly neutralizing" Immune Response
Ënner aner Leit, déi mat HIV lieweg sinn, besteet eng Ënnersäit vu Leit, déi als Elite Controller (ECs) bekannt ginn, déi scheinbar enger natierlecher Resistenz fir HIV hunn .
An de leschte Joren hunn d'Wëssenschaftler ugefaangen d'spezifesch genetesch Mutatiounen ze identifizéieren déi se gleewen un dës natirlech, schützende Reaktioun z'erreechen. Ënnert hinnen ass e Subset vu spezialiséiert defensive Proteine bekannt als breed neutraliséiere Antikörper (oder bNAbs) .
Antikörper verdeedegen den Kierper géint en spezifesche Krankheeten (Pathogen). Déi meescht sinn net neutraliséierend Antikörper, wat heescht datt se nëmmen een oder méi verschidde Pathogen Typen ëmbréngen. Am Géigesaz, bNAbs hunn d'Fäh hunn fir e breet Spektrum vun HIV-Varianten ze reduzéieren - bis zu 90% an ville Fäll - andeems d'Infektioun vu Virnommen infizéiert a verbreet ass.
Bis elo hunn d'Wëssenschaftler nach e effektive Mëttelen ze identifizéieren fir eng bNAb-Reaktioun op Niveau anzemëschen, wou et als schützt betraff sinn, an datt esou eng Äntwert e puer Méint a méi Joer ze developpéieren ass. D'Komplexitéit ass och nach weider, datt mir nach net wëssen, ob d'Stimulatioun vun dësen bNAbs schiedlech sinn kann - egal ob se géint d'eegene Kierper kéinten handelen an all Benefissbehandlung eventuell ze ernimmen.
Mat deem gesoot gëtt et vill Fokus op d'direkte Inokulatioun vu bNAbs an Leit mat enger etabléierter HIV-Infektioun. Eng sou ee bNAb, bekannt als 3BNC117, schéngt net nëmmen d'Infektioun vun neie Zellen ze blockéieren, awer och fir HIV-infizéiert Zellen ze klären. Sou eng Approche kéint eent deeglech eng alternativ oder ergänzend Approche fir Therapie fir Leit mat dem Virus virgesin ginn.
Ënnerhalung oder Wiederherstellen vun Immunen Integritéit
Och wann d'Wëssenschaftler d'Produktioun vu bnAbs effektiv induzéieren hunn, brauch e wahrscheinlech e robuste Immunantwort. Dëst gëtt als eng grouss Erausfuerderung behandelt wéi d'HIV selwer immun Verarmung verursaacht andeems d'"Helper" CD4 T-Zellen aktiv ass.
Ausserdeem fënnt d'Kapazitéit de Fähwëllegkeet géint HIV mat sogenannten "Killer" CD8 T-Zellen ze kämpfen a méi no der Zäit wéi de Kierper ënnergoe wat als Immunabtransporter bekannt ass . Während enger chronescher Infektioun wäerte d'Immunsystem permanent reglementéieren fir datt et net iwwerstimuléiert gëtt (Autoimmunerkrankung) oder verstäerkt (Aartogenen fir Onbegrenzten ze verbrennen).
Besonnesch bei enger laangfristeg HIV-Infektioun kann d'Ënneraktivatioun als CD4-Zellen entgéintwierken an de Kierper kéint manner ginn fir den Pathogen (eng ähnlech Situatioun wéi bei Patienten mat Kriibs) ze identifizéieren. Wann dat geschitt ass de Immunsystem onverschëltent "d'Bremsen" op eng adäquat Äntwert ze maachen a maachen et manner a manner ze förderen fir sech selwer ze maachen.
Wëssenschaftler an der Emory University hu sech un der Explodatioun gebraucht fir klonéiert Antikörper déi den Numm ipilimumab unerkannt hunn , wat kann d'Bremsen "d'Bremsen" entloossen an d'CD8 T-Zellen produzéieren.
Ee vun de méi enthusiastesch Received Stécker, déi am Moment an der Primärversucht sinn, beinhalt d'Verwäertung vun der Behënnerung "Shell" vun engem gemeinsamen Herpesvirus, genannt CMV, an deem net-krankheetsweisend Fragmenter vun der SIV (der Primärversioun vu HIV) . Wann Themen mat der genetesch verännerter CMV bezeechent ginn, huet de Kierper an der "Spam" -Infektioun opgeriicht andeems d'CD8 T-Zell-Produktion beschleunigt ass fir ze bekämpfen, wat se gleewen, wat se vu SIV sinn.
Wat de CMV-Modell ganz konkret mécht, ass dat, datt den Herpesvirus net aus dem Kierper geläscht gëtt, wéi e kalem Virdeel, mee ët respektéiert on a on on. Egal ob dat duerfir ze laangfristegt Immunschutz erlaabt ass awer nach ze bestëmmen, awer et ass e konvenant Beweis-of-Konzept.
D'Clearance an de Killer latent HIV
Ee vun den gréissten Hindernisser fir d'Entwécklung vun enger HIV-Impfstoff ass d'Vitesse déi duerch de Virus kann latent Virwarnungen erstallt gi fir d'Immunbestëmmung ze vermeiden. Et gëtt ugeholl datt dëst séier esou séier wéi véier Stonne geschitt ass bei Fall vun der Analsexperimentatioun - séier vun der Plaz vun der Infektioun vun den Lymphknäppchen - bis zu véier Deeg an anere Arten vu sexueller oder net sexueller Übertragung .
Bis op dat Datum sinn mir net ganz sécher, och wa extensiv oder gréissert d'Reservoir ass net hir Potenzial fir viru viru Rekonstruktioun (dh Virdeeler vu Viru) an deenen, déi un enger Infektioun zougeholl ginn, z'entwéckelen.
E puer vun den aggressivsten Stécker vun der Recherche besteet haut eng sogenannte Kick-Kill-Strategie mat stimuléierende Agenten, déi "laténgent" HIV aus Versteedung "kicken" kënnen an doduerch en sekundären Agenten oder Strategie erreechen de "neit beliichten Virus" ëmzebréngen.
An dësem Zesummenhang hunn d'Wëssenschaftler e puer Erfolleg duerch Drogen genannt HDAC-Inhibitoren, déi traditionell benotzt goufen fir Epilepsie a Stëmmung Stéierungen ze ginn. Während Studien weisen datt méi neier HDAC Drogen amgaang sinn "wakill" Reschter Viru, nach net konnten d'Reservoir oder d'Gréisst reduzéieren. D'Hoffnungen sinn momentan an der kombinéierte Verwäertung vun HDAC an aneren Arzneimittelen verëffentlecht (zousätzlech PEP005 , déi fir eng Art Sonnekrankhema behandelt ginn).
Méi problematesch ass awer d'Tatsaach, datt HDAC-Inhibitoren potentiell Toxizitéit an d'Ënnerdréckung vun den Immunreaktiounen verursachen. Als Resultat kënnen d'Wëssenschaftler och eng Klasse vu Drogen ugesinn, déi TLA agonistesch genannt ginn, déi schéngen an der Immunantwort z'entwéckelen, anstatt datt de Virus net verstees de. Fréier Primärstudien hunn villverspriechend, an net nëmmen eng moossbar Reduktioun vun de latenten Reservoir, awer e wesentlechen Anhärung vun der CD8 "Killer" Zivilaktioun.
> Quell:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V.; Saxena, A .; et al. "HIV Vaccine: Recent Advances, aktuell Roadblocks a Future Directions." Journal of Immunology Research. 25. Abrëll 2015; Vol. 2015; Doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV Elite Controller Study (MMA-0951)." D'Rockefeller Universitéit; New York, NY; 9. Februar 2011
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; et al. "HIV-1 Therapie mat monoclonal Antikörper 3BNC117 eliciwwert Immunantwort géint HIV-1." Wëssenschaft. 5. Mee 2016; Doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S.; et al. "Histone Deacetylase Inhibitoren behalen d'Eliminatioun vun HIV-infizéierten Zellen duerch Cytotoxic T-Lymphozyten . " PLoS Pathogens . 14. August 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) an TLR9 Agonisten maachen zesummen fir HIV-1 Enveloppe Antikörper Responses zu Rhesus Macaques z'erweideren." Journal of Virologie. Mäerz 2014; 88 (6): 3329-3339.